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    铁死亡在rt介导的肿瘤抑制中发挥着重要作用，因此诱导rt耐药肿瘤的铁死亡是一种很有前景的放射增敏策略。

    4.2、放疗联合fins使肿瘤对放射增敏

    铁死亡抑制剂治疗证实了sas介导的放射增敏确实是由铁死亡诱导介导的；

    i类fins联合rt在体内表现出良好的耐受性。总的来说，使用靶向slc7a11的化合物促进rt诱导的铁死亡可能是一种很有前途的体内放射增敏策略。

    抑制gsh合成或靶向gpx4可能为放射增敏提供一种替代方法。

    最近的研究还表明，rsl3、ml162和fin56在体外具有强大的放射增敏效应，然而，由于其药代动力学欠佳，这些药物不适合在体内治疗。

    4.2、铁死亡与rt联合免疫治疗的相关性

    活化的cd8+t细胞在免疫治疗过程中分泌ifnγ，    ifnγ会下调slc7a11(及其调控伙伴slc3a2)的表达，进而抑制癌细胞对胱氨酸的摄取，从而增强脂质过氧化和铁死亡。免疫检查点抑制剂(icis)联合酶增强的肿瘤铁死亡和t细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

    肝转移对实体恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂有效性的影响已经成为最近几项临床和转化研究的焦点。我们回顾了描述肝脏免疫功能的文献，特别是这些研究中的机制观察。最初的临床观察显示，派姆单抗对黑色素瘤和非小细胞肺癌(nsclc)肝转移患者的疗效要差得多。随后，其他临床研究扩展并报道了在许多癌症中程序性死亡-1(pd-1)和程序性死亡配体-1(pd-l1)抑制剂的类似发现。两项最近在动物模型中的转化研究已经解剖了这种系统免疫抑制的机制。在这两项研究中，双位点mc38模型中肝转移产生的cd11b+抑制性巨噬细胞似乎以fasl依赖的方式删除cd8+t细胞。此外，还观察到调节性t细胞(treg)的激活，并参与了远端免疫抑制。

    实体肿瘤的转移部位对治疗结果的影响并不相同;如肝转移，在免疫治疗的背景下对生存和治疗反应有不成比例的影响。我们回顾了最近的实验和翻译进展，表明系统的抗癌免疫反应可以由肝脏塑造。肝脏在解剖学、组织学和功能上都是独特的。它通过复杂的小叶结构处理来自肠道的血液，从门静脉血液中解毒和提取营养。它在常规和非常规抗原处理细胞的数量和类型方面在免疫学上是独一无二的，这些细胞使肝脏能够同时耐受来自肠道的无害营养和共生细菌抗原负荷的t    细胞，同时通常还能够对病原体产生有效的免疫反应。解剖学上，肝脏有门静脉流入和中心静脉流出，排列成六边形小叶结构，毛细血管有孔，循环t细胞和肝细胞可以直接接触。之间也独特的器官，肝脏能够再生高达90%的体积。这种代偿性增生不是由于肠道、皮肤或骨髓中的特殊干细胞群，而是存在于肝中心区域，并且可以在感染、损伤或肝切除术后激活。

    在人类中，肝移植受者比肾脏或心脏移植受者需要更少的免疫抑制。此外，移植肝脏的患者可以脱离免疫抑制（这在大多数情况下在肾脏或心脏移植物中是不可能的），并且肝脏移植物可以耐受其他类型的移植物，例如肾脏、心脏或皮肤移植物。有趣的是，将抗原注射到门静脉（与下腔静脉相比）会导致耐受性。这些数据强调肝脏可以调节全身免疫反应。肝移植耐受性存在几种提出的机制。一种模型是肝脏中的抗原呈递细胞(apc)、库普弗细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞(lsec)以致耐受的方式呈递抗原。因此，在肝脏内培养的同种异体特异性    t    细胞要么被耐受，要么被删除。自然杀伤(nk)细胞-肝细胞通过    nkg2a    相互作用也已被证明可诱导肝脏中的    tregs    。

    据推测，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(hbv)]“劫持”了肝脏的致耐受机制，导致    ctl    的无效或短暂启动以及随后的感染清除不完全。有趣的是，病毒特异性    cd4    和    cd8    t    细胞反应能够成功清除少数患者的病毒，病毒控制与    t    细胞反应的更广度和深度相关。这些    t    细胞反应的失败与病毒的持久性有关。有多种抑制途径导致慢性肝炎的    t    细胞功能障碍，包括：(i)通过    treg    和细胞因子的外在调节；(ii)通过共抑制分子如程序性死亡    1    (pd-1)或    ctl    相关抗原    4    (ctla-4)进行内在调节；(iii)删除能够识别病毒的    t    细胞。这些机制使病毒持久存在，并突出了肝脏免疫耐受的致命弱点。

    文章思路

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    淋巴组织和肿瘤微环境中的t细胞启动
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